L’attenuazione dei dossi in un importante percorso cellulare sembra essere coinvolta nell’invecchiamento.
Traduzione di https://www.nature.com/articles/d41586-023-01040-x
Secondo uno studio pubblicato su Nature il 12 aprile, l’invecchiamento sembra influenzare i processi cellulari allo stesso modo in cinque tipi di vita molto diversi tra loro: esseri umani, moscerini della frutta, ratti, topi e vermi. I risultati potrebbero aiutare a spiegare le cause dell’invecchiamento e offrire suggerimenti su come invertirlo.
“Si apre una nuova area davvero fondamentale per capire come e perché invecchiamo”, afferma Lindsay Wu, biochimico presso la UNSW Sydney in Australia.
Quando gli animali invecchiano, una serie di processi molecolari all’interno delle cellule diventano meno affidabili: le mutazioni genetiche diventano più frequenti e le estremità dei cromosomi si spezzano, rendendoli più corti. Molti studi hanno esplorato gli effetti dell’invecchiamento sull’espressione genica, ma pochi hanno indagato su come influisce sulla trascrizione – il processo con cui le informazioni genetiche vengono copiate da un filamento di DNA di base alle molecole di RNA – afferma Andreas Beyer, biologo computazionale dell’Università di Colonia in Germania.
Copiatura incauta
Per scoprirlo, Beyer e i suoi colleghi hanno analizzato i cambiamenti di trascrizione a livello genomico in cinque organismi: vermi nematodi, moscerini della frutta, topi, ratti ed esseri umani, a diverse età adulte. I ricercatori hanno misurato come l’invecchiamento modificasse la velocità con cui l’enzima che guida la trascrizione, l’RNA polimerasi II (Pol II), si muoveva lungo il filamento di DNA mentre produceva la copia dell’RNA. Hanno scoperto che, in media, la Pol II è diventata più veloce con l’età, ma meno precisa e più soggetta a errori in tutti e cinque i gruppi. “Abbiamo riscontrato un maggior numero di discrepanze tra le letture e il genoma di riferimento”, afferma Beyer.
Ricerche precedenti avevano dimostrato che la restrizione della dieta e l’inibizione della segnalazione dell’insulina possono ritardare l’invecchiamento e prolungare la durata della vita in molti animali; i ricercatori hanno quindi verificato se queste misure avessero un effetto sulla velocità di Pol II. Nei vermi, nei topi e nei moscerini della frutta che presentavano mutazioni nei geni di segnalazione dell’insulina, Pol II si muoveva a un ritmo più lento. L’enzima si muoveva più lentamente anche nei topi che seguivano una dieta ipocalorica.
Ma la domanda finale era se i cambiamenti nella velocità di Pol II influissero sulla durata della vita. Beyer e il suo team hanno analizzato la sopravvivenza di moscerini della frutta e vermi che presentavano una mutazione che rallentava Pol II. Questi animali vivevano dal 10% al 20% in più rispetto alle loro controparti non mutanti. Quando i ricercatori hanno utilizzato l’editing genico per invertire le mutazioni nei vermi, la durata della vita degli animali si è ridotta. “Questo ha davvero stabilito una connessione causale”, afferma Beyer.
Accelerare il ritmo
I ricercatori si sono chiesti se l’accelerazione di Pol II potesse essere spiegata da cambiamenti strutturali nel modo in cui il DNA è impacchettato all’interno delle cellule. Per ridurre al minimo lo spazio occupato, gli enormi fili di informazioni genetiche sono strettamente avvolti da proteine chiamate istoni in fasci chiamati nucleosomi. Analizzando cellule polmonari umane e cellule della vena ombelicale, i ricercatori hanno scoperto che le cellule invecchiate contenevano un numero minore di nucleosomi, che spianavano la strada a Pol II per viaggiare più velocemente. Quando il team ha aumentato l’espressione degli istoni nelle cellule, Pol II si è mossa a un ritmo più lento. Nei moscerini della frutta, i livelli elevati di istoni sembravano aumentare la durata della loro vita.
Lo studio è “un lavoro davvero entusiasmante” che dimostra come i meccanismi di invecchiamento siano coerenti tra specie lontanamente imparentate, afferma Colin Selman, che studia l’invecchiamento nei mammiferi presso l’Università di Glasgow, nel Regno Unito. Inoltre, apre la strada all’esplorazione di come Pol II possa essere un bersaglio per farmaci che rallentino il processo di invecchiamento. Le alterazioni del processo di trascrizione di Pol II sono state implicate in molte malattie, tra cui vari tipi di cancro, e sono stati sviluppati una serie di farmaci che prendono di mira Pol II e le molecole che lo facilitano. “Potremmo avere l’opportunità di riutilizzare in modo efficace alcuni di questi farmaci per studiarne gli effetti sull’invecchiamento”, afferma Selman.
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-01040-x
Riferimenti
- Debès, C. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-023-05922-y (2023).
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