Uno studio condotto sui topi implica cambiamenti nel modo in cui il DNA è organizzato e regolato piuttosto che cambiamenti nel codice genetico stesso
Di STEPHANIE DUTCHEN 12 gennaio 2023 Ricerca
Uno studio internazionale che dura da 13 anni dimostra per la prima volta che il degrado nel modo in cui il DNA è organizzato e regolato – noto come epigenetica – può determinare l’invecchiamento di un organismo, indipendentemente dalle modifiche al codice genetico stesso.
Il lavoro dimostra che un’alterazione delle informazioni epigenetiche causa l’invecchiamento dei topi e che il ripristino dell’integrità dell’epigenoma inverte i segni dell’invecchiamento.
I risultati sono stati pubblicati online il 12 gennaio su Cell.
“Riteniamo che il nostro sia il primo studio a dimostrare che il cambiamento epigenetico è un fattore primario dell’invecchiamento nei mammiferi”, ha dichiarato l’autore senior del lavoro, David Sinclair, professore di genetica presso il Blavatnik Institute della Harvard Medical School e co-direttore del Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research.
L’ampia serie di esperimenti condotti dal team fornisce la conferma, attesa da tempo, che i cambiamenti del DNA non sono l’unica, o addirittura la principale, causa dell’invecchiamento. Piuttosto, i risultati dimostrano che i cambiamenti chimici e strutturali della cromatina – il complesso di DNA e proteine che forma i cromosomi – alimentano l’invecchiamento senza alterare il codice genetico stesso.
Ci aspettiamo che questi risultati trasformino il modo in cui vediamo il processo di invecchiamento e il modo in cui affrontiamo il trattamento delle malattie associate all’invecchiamento
Jae-Hyun Yang, ricercatore in genetica nel laboratorio di Sinclair, primo coautore dello studio
Gli autori affermano che, poiché è più facile manipolare le molecole che controllano i processi epigenetici che invertire le mutazioni del DNA, il lavoro indica nuove strade che si concentrano sull’epigenetica piuttosto che sulla genetica per prevenire o trattare i danni legati all’età
Innanzitutto, i risultati devono essere replicati in mammiferi più grandi e nell’uomo. Attualmente sono in corso studi su primati non umani.
“Speriamo che questi risultati siano considerati un punto di svolta nella nostra capacità di controllare l’invecchiamento”, ha dichiarato Sinclair. “Questo è il primo studio che dimostra che possiamo avere un controllo preciso dell’età biologica di un animale complesso, che possiamo farla avanzare e retrocedere a piacimento”.
Oltre le mutazioni
Forse la domanda più scottante per chi studia l’invecchiamento è quale sia la sua causa.
Per decenni, la teoria dominante nel campo è stata quella secondo cui l’invecchiamento deriva da un accumulo di cambiamenti al DNA, principalmente mutazioni genetiche, che nel tempo impediscono a un numero sempre maggiore di geni di funzionare correttamente. Questi malfunzionamenti, a loro volta, fanno sì che le cellule perdano la loro identità e che i tessuti e gli organi si rompano, portando a malattie e, infine, alla morte.
Negli ultimi anni, tuttavia, gli studi hanno lasciato intendere che c’è dell’altro.
Ad esempio, alcuni ricercatori hanno scoperto che alcune persone e alcuni topi con un alto tasso di mutazioni non mostrano segni di invecchiamento precoce. Altri hanno osservato che molti tipi di cellule invecchiate hanno poche o nessuna mutazione.
I ricercatori hanno iniziato a chiedersi cos’altro, insieme o al posto delle mutazioni del DNA, possa causare l’invecchiamento. L’elenco dei possibili colpevoli si è allungato. Tra questi c’erano i cambiamenti epigenetici.
Una componente dell’epigenetica è rappresentata dalle strutture fisiche, come gli istoni, che raggruppano il DNA in una cromatina strettamente compattata e che, quando necessario, liberano porzioni di quel DNA. I geni sono inaccessibili quando sono impacchettati, ma disponibili per essere copiati e utilizzati per produrre proteine quando sono liberi. I fattori epigenetici regolano quindi quali geni sono attivi o inattivi in una data cellula in un dato momento.
Agendo come una leva per l’attività dei geni, queste molecole epigenetiche aiutano a definire il tipo e la funzione delle cellule. Poiché ogni cellula di un organismo ha fondamentalmente lo stesso DNA, è l’accensione e lo spegnimento di particolari geni a differenziare una cellula nervosa da una muscolare e da una polmonare.
“L’epigenetica è come il sistema operativo di una cellula, che le dice come utilizzare lo stesso materiale genetico in modo diverso”, ha detto Yang, che è il primo autore insieme a Motoshi Hayano, un ex borsista del laboratorio Sinclair che ora lavora presso la Keio University School of Medicine di Tokyo.
Alla fine degli anni ’90 e all’inizio del 2000, il laboratorio di Sinclair e altri hanno dimostrato che i cambiamenti epigenetici accompagnano l’invecchiamento nel lievito e nei mammiferi. Tuttavia, non erano in grado di stabilire se questi cambiamenti guidassero l’invecchiamento o ne fossero una conseguenza.
Solo con lo studio attuale il team di Sinclair è riuscito a distinguere i cambiamenti epigenetici da quelli genetici e a confermare che un’interruzione delle informazioni epigenetiche contribuisce effettivamente all’invecchiamento nei topi.
Topi ICE
L’esperimento principale del team consisteva nel creare tagli temporanei, a rapida riparazione, nel DNA dei topi di laboratorio.
Queste rotture imitavano le rotture continue e di basso grado dei cromosomi che le cellule dei mammiferi subiscono ogni giorno in risposta a fattori quali la respirazione, l’esposizione alla luce solare e ai raggi cosmici e il contatto con alcune sostanze chimiche.
Nello studio, per verificare se l’invecchiamento deriva da questo processo, i ricercatori hanno accelerato il numero di rotture per simulare la vita a velocità accelerata.
Il team si è anche assicurato che la maggior parte delle rotture non avvenisse nelle regioni codificanti del DNA dei topi, ovvero i segmenti che compongono i geni. Questo ha impedito ai geni degli animali di sviluppare mutazioni. Invece, le interruzioni alteravano il modo in cui il DNA viene ripiegato.
Sinclair e colleghi hanno chiamato il loro sistema ICE, abbreviazione di inducible changes to the epigenome.
In un primo momento, i fattori epigenetici hanno interrotto il loro normale lavoro di regolazione dei geni e si sono spostati verso le rotture del DNA per coordinare le riparazioni. In seguito, i fattori tornavano nella loro posizione originale.
Ma con il passare del tempo, le cose sono cambiate. I ricercatori hanno notato che questi fattori si “distraevano” e non tornavano a casa dopo aver riparato le rotture. L’epigenoma si è disorganizzato e ha iniziato a perdere le informazioni originali. La cromatina si condensava e si srotolava secondo schemi sbagliati, un segno distintivo del malfunzionamento epigenetico.
Man mano che i topi perdevano la loro funzione epigenetica giovanile, iniziavano ad avere un aspetto e un comportamento vecchi. I ricercatori hanno osservato un aumento dei biomarcatori che indicano l’invecchiamento. Le cellule hanno perso la loro identità, ad esempio come cellule muscolari o cutanee. La funzione dei tessuti vacillava. Gli organi hanno ceduto.
Il team ha utilizzato un recente strumento sviluppato dal laboratorio di Sinclair per misurare l’età dei topi, non cronologicamente, in giorni o mesi, ma “biologicamente”, in base a quanti siti del genoma hanno perso i gruppi metilici a cui erano normalmente legati. Rispetto ai topi non trattati nati nello stesso periodo, i topi ICE erano invecchiati molto di più.
Di nuovo giovani
Successivamente, i ricercatori hanno somministrato ai topi una terapia genica che ha invertito i cambiamenti epigenetici causati.
“È come riavviare un computer malfunzionante”, ha detto Sinclair.
La terapia ha fornito un trio di geni – Oct4, Sox2 e Klf4, insieme denominati OSK – che sono attivi nelle cellule staminali e possono aiutare a riportare le cellule mature a uno stato precedente. (Il laboratorio di Sinclair ha utilizzato questo cocktail per restituire la vista a topi ciechi nel 2020).
Gli organi e i tessuti dei topi ICE hanno ripreso uno stato giovanile.
La terapia “ha messo in moto un programma epigenetico che ha portato le cellule a ripristinare le informazioni epigenetiche che avevano quando erano giovani”, ha detto Sinclair. “È un reset permanente”.
Non è ancora chiaro come il trattamento OSK abbia ottenuto questo risultato.
A questo punto, Sinclair afferma che la scoperta supporta l’ipotesi che le cellule dei mammiferi mantengano una sorta di copia di backup del software epigenetico che, quando vi si accede, può permettere a una cellula invecchiata e con problemi epigenetici di riavviarsi in uno stato giovane e sano.
Per il momento, gli esperimenti approfonditi hanno portato il team a concludere che “manipolando l’epigenoma, l’invecchiamento può essere guidato in avanti e indietro”, ha detto Yang.
Da qui
Il metodo ICE offre ai ricercatori un nuovo modo per esplorare il ruolo dell’epigenetica nell’invecchiamento e in altri processi biologici.
Poiché i segni dell’invecchiamento si sono sviluppati nei topi ICE dopo soli sei mesi, anziché verso la fine della vita media dei topi di due anni e mezzo, l’approccio consente anche di risparmiare tempo e denaro ai ricercatori che studiano l’invecchiamento.
I ricercatori possono anche guardare oltre la terapia genica OSK per esplorare come ripristinare le informazioni epigenetiche perse negli organismi invecchiati.
“Esistono altri modi per manipolare l’epigenoma, come farmaci e piccole molecole chimiche che inducono uno stress delicato”, ha detto Yang. “Questo lavoro apre la strada all’applicazione di questi altri metodi per ringiovanire cellule e tessuti”.
Sinclair spera che questo lavoro ispiri altri scienziati a studiare come controllare l’invecchiamento per prevenire ed eliminare le malattie e le condizioni legate all’età nell’uomo, come le malattie cardiovascolari, il diabete di tipo 2, la neurodegenerazione e la fragilità.
“Queste sono tutte manifestazioni dell’invecchiamento che abbiamo cercato di trattare con i farmaci quando si presentano, cioè quasi troppo tardi”, ha detto.
L’obiettivo sarebbe quello di affrontare le cause alla radice dell’invecchiamento per estendere la durata della salute umana: il numero di anni in cui una persona non solo è viva, ma sta anche bene.
Le applicazioni mediche sono ancora lontane e richiederanno esperimenti approfonditi su più modelli cellulari e animali. Tuttavia, Sinclair ha detto che gli scienziati dovrebbero pensare in grande e continuare a provare per realizzare questi sogni.
“Stiamo parlando di prendere una persona anziana o malata e di far tornare giovane l’intero corpo o un organo specifico, in modo che la malattia scompaia”, ha detto. “È una grande idea. Non è il modo in cui di solito si fa medicina”.
Un lungo lavoro
Lo studio segna il culmine di 10 anni di carriera di Yang come ricercatore post-dottorato.
Ma durante il percorso ci sono stati momenti in cui ha pensato che non avrebbe mai visto il lavoro completato.
Mentre la portata si espandeva anno dopo anno, con i colleghi e i critici che esortavano Yang ad aggiungere altri esperimenti e a incorporare nuove tecnologie, il progetto sembrava spesso opprimente. A volte Yang dava ascolto a chi si chiedeva se ne valesse la pena. A un certo punto scrisse un’e-mail a Sinclair dicendo che voleva abbandonare il progetto.
“Per fortuna”, dice Sinclair, “non l’ha inviata”.
Il problema non erano le capacità o la dedizione di Yang. Piuttosto, il lavoro era il più ambizioso mai tentato in laboratorio. Sinclair ritiene che possa rappresentare uno dei progetti più difficili intrapresi in ambito scientifico negli ultimi anni.
“Non si hanno molte occasioni nella vita per realizzare un progetto come questo”, ha detto. “Ci è voluta un’incredibile quantità di lavoro mentale e fisico per arrivare a questo punto. Jae e il team hanno dimostrato una grande capacità di recupero, perché siamo stati respinti e riconsiderati e abbiamo fatto altri sei anni di esperimenti, finché non abbiamo ottenuto un lavoro che risponde a una delle domande più importanti della biologia. Sono davvero orgoglioso del team”.
Vedere finalmente pubblicati i risultati non è solo una soddisfazione professionale, ma è anche un’esperienza toccante a livello personale, ha detto Sinclair.
“Questo progetto è iniziato quando avevo 39 anni. Ora ne ho 53”, ha detto. “Sono successe molte cose in questi anni. Siamo invecchiati. Le nostre famiglie e i nostri amici sono cambiati. Le persone che partecipano al progetto sono morte. Per noi è più di un semplice giornale, è una parte importante della nostra vita”.
“C’è molta emozione in questo”, ha continuato. “Sento che un po’ della mia anima è lì dentro”.
Da parte sua, Yang spera di diventare un ricercatore principale in Corea, dove è cresciuto.
“Sono molto felice di aver risposto a una delle annose domande del settore”, ha dichiarato. “Non vedo l’ora di vederne l’impatto”.
Vedi l’articolo originale: https://hms.harvard.edu/news/loss-epigenetic-information-can-drive-aging-restoration-can-reverse
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